2 minute read

當病毒成為抗癌武器：「テロメライシン」如何讓食道癌細胞自我引爆？

以下為虛構對話，人物與情節為創作，科學內容來源標註於文末。

▌適者生存，但生存的是誰

「達爾文說過，」Dg 把腳翹到桌角，「適者生存。所以你看，癌細胞會把端粒酶重新打開，這不就是——適者生存的最佳範例嗎？」

K 沒有抬頭。「那不是達爾文說的。」

「咦？」

「赫伯特・史賓賽。達爾文從來沒用過『適者生存』這個詞。」K 翻過一頁報告。「《物種起源》裡找不到。」

Dg 的腳放回地上。「……所以我引錯人了。」

「引錯人，但方向沒錯。」K 把報告轉向他。「癌細胞重新啟動端粒酶，確實是一種『適應』。正常細胞分裂到一定次數，端粒會變短，細胞就老化、停止分裂。癌細胞為了無限分裂，重新打開端粒酶——這是它『活下去』的策略。」

「適應……」Dg 重複了一次，像在咀嚼這個詞。「所以它變強了？變得更難對付？」

「從免疫系統的角度看，是。」K 把咖啡杯往旁邊推開，讓出桌面。「但任何『策略』，都有對應的弱點——尤其是這種『正常細胞不會做、只有癌細胞會做』的策略。今天要看的這份報告，就是利用這一點。」

「利用……端粒酶？」

「利用端粒酶被重新打開這件事本身。」K 點開螢幕上的示意圖。「OBP-301，把複製病毒所需的基因，接在 hTERT 啟動子後面。這個啟動子只有在端粒酶活躍的時候才會被打開。」

「等一下、等一下。」Dg 湊近螢幕。「所以正常細胞——」

「端粒酶關閉，啟動子不會被打開，病毒基因不會表現，病毒不會複製。」K 停頓了一下，啜了一口咖啡。「癌細胞——端粒酶活躍，啟動子打開，病毒開始大量複製，最後把細胞從內部撐破。」

「換句話說……」Dg 瞇起眼。「癌細胞為了活下去而打開的那個開關，反而變成了它的死刑令狀。」

「算你說對了一半。」

窗外傳來一陣機車經過的聲音，雨還沒停。

▌以彼之道，還施彼身

Dg 重新坐直，像是找回了場子。「這讓我想到一句話——降龍十八掌的最高境界，『以彼之道，還施彼身』，這是孫子兵法裡——」

「那是金庸寫的。」K 連頭都沒抬。「《天龍八部》，慕容家的武功。孫子兵法裡沒有這句話。」

「……我以為這種話聽起來都很像孫子兵法。」

「聽起來像，跟出處是兩件事。」K 把咖啡杯放下。「不過你這次的比喻，倒是比剛才精準。」

「真的？」Dg 眼睛一亮。

「病毒在癌細胞裡複製到一定數量，會讓細胞裂解。裂解的時候，癌細胞會釋放出兩種東西——癌症特異性抗原，還有病毒的 DNA 片段。」K 切換到下一張圖。「如果搭配放射線治療，還有第二層機制。」

「第二層？」

「放射線會打斷 DNA 雙股鍵。癌細胞通常能修復——靠的是一個叫 MRN 複合體的東西，負責偵測損傷、啟動修復。」K 的語速沒有變快，但每個詞都落得很穩。「OBP-301 感染細胞後，會表現一個叫 E1B55kDa 的病毒蛋白。這個蛋白會把 MRN 複合體分解掉。」

「修復系統……被拆了？」

「對。放射線造成的損傷，修不好了。癌細胞對放射線變得異常敏感。」K 看向他。「所以——以彼之道，還施彼身，這次你用得不算錯。病毒利用的，正是放射線本來就會用的那個傷口。」

Dg 沒有立刻接話。他盯著螢幕上那兩個交疊的箭頭——病毒、放射線，指向同一個破口。

▌警報拉響之後

「所以，」Dg 慢慢開口，聲音裡的那股中二的氣勢散了一些，「裂解、釋放抗原、拆掉修復系統……這三件事加起來，其實是在做同一件事——把原本『看不見』腫瘤的免疫系統，重新打開開關？」

K 抬起頭看他。

「冷腫瘤，變成熱腫瘤。」Dg 繼續說，語速比平常慢。「免疫系統本來對這顆腫瘤『沒反應』，因為 T 細胞根本進不去，或者進去了也認不出敵人。但病毒裂解細胞、丟出一堆抗原跟病毒片段，等於是把警報器砸破——T 細胞才終於知道，這裡有東西要打。」

「然後，」他抬起頭，「就算病毒本身殺不死所有癌細胞，被喚醒的 T 細胞，可以去找剩下的、甚至跑到別的地方的癌細胞。」

K 沒有說話，只是把咖啡杯放到一邊，空出桌面。

「一個。」

「啊？」

「一個字概括，你剛才說的。」K 終於開口。「警報器。」

Dg 愣了一下，隨即笑了出來——不是平常那種想表現自己博學的笑，而是真的覺得有點好笑。「我講了三句話，你給我一個字。」

K 沒有回應，只是把報告又翻回第一頁，指尖在「先駆け審査指定制度」那一行停了一下。

雨聲還在窗外。Dg 從口袋裡掏出筆，在自己的筆記本邊緣，畫了一個小小的、爆開的圓圈——旁邊寫了三個字：警報器。

病毒也能成為藥物：什麼是腫瘍溶解病毒療法

從「致病」到「治病」的基因改造

提到病毒，多數人第一個聯想是感冒、發燒這類負面經驗。但「テロメライシン」正是利用了病毒最擅長的事——自我複製並破壞宿主細胞——把這項特性反過來用在癌細胞身上。

這款藥物的研發代號為 OBP-301，由岡山大學學術研究院消化器外科學分野的藤原俊義教授團隊主導，並透過岡山大學發的生技公司 Oncolys BioPharma 推動臨床試驗與藥證申請。其核心載體是經過特殊修飾的第五型腺病毒（Adenovirus type 5）——這正是會引起一般感冒的常見病毒家族成員，但其基因序列已被大幅改造，使其複製能力被嚴格限制在特定條件下才能啟動。

為什麼選擇腺病毒作為載體

腺病毒之所以適合作為腫瘍溶解病毒（oncolytic virus）的骨架，原因在於它的基因體相對容易操作、感染效率高，且科學家對其複製週期已有深入了解，能夠精確地在病毒基因組中安插「開關」。這個開關，就是下一節要討論的關鍵——hTERT 啟動子。

腺病毒結構示意圖 圖說：第五型腺病毒經基因改造後，其複製所需基因受到端粒酶啟動子的嚴格管控

精準辨識的關鍵：hTERT 啟動子如何分辨敵我

端粒酶：癌細胞的「不死密碼」

正常成年人體內的多數細胞，會在發育成熟後關閉一個叫做端粒酶（Telomerase）的酵素。端粒酶的作用是修復細胞分裂時染色體末端（端粒）的磨損，一旦缺乏端粒酶，細胞每分裂一次,端粒就會縮短一點，最終走向「細胞老化」並停止分裂。

然而，研究估計約九成的惡性腫瘤細胞為了達到無限分裂的目的，會重新啟動端粒酶，使其活性異常活躍。這個「端粒酶活性異常」幾乎可以視為惡性腫瘤的共通特徵之一。

把「弱點」改造成「開關」

研發團隊將病毒複製所需的關鍵基因——E1A 與 E1B——置換為僅在端粒酶活躍時才會啟動的 hTERT 啟動子（human telomerase reverse transcriptase promoter） 控制之下。

這意味著：

  • 在正常細胞中，由於端粒酶處於關閉狀態，hTERT 啟動子不會被啟動，病毒的複製基因無法表現，病毒因此無法大量複製
  • 在癌細胞中，異常活躍的端粒酶會啟動 hTERT 啟動子，連帶啟動 E1A、E1B 基因，病毒便開始大量複製

這個設計讓病毒在進入人體後，會像是配備了「身分辨識系統」，自動忽略正常組織細胞，只對特定癌細胞展開行動。

從內部引爆：病毒複製、裂解與免疫警報

裂解效應：從內部撐破癌細胞

當病毒進入癌細胞並開始大量自我複製，數量達到一定極限時，會像在細胞內部建立起一座超載的「工廠」，最終直接造成癌細胞裂解（lysis）。這種直接的物理性破壞，是腫瘍溶解病毒最核心的抗腫瘤手段，也是其名稱「溶瘤」的由來。

研究團隊在 13 名食道癌患者的第一期臨床試驗中觀察到，多名患者經內視鏡瘤內注射病毒後，原發腫瘤的病理切片中已找不到存活的惡性細胞，達到病理學完全反應——研究組由 10 名男性與 3 名女性組成，中位年齡為 82 歲，其中 8 名患者達到局部完全反應，活體切片標本中皆未檢出存活的惡性細胞，另有 3 名患者達到部分反應，客觀反應率為 91.7%。

細胞破裂後的連鎖反應：喚醒免疫系統

癌細胞裂解後，並非單純地「消失」。破裂的過程會向周圍微環境釋放出大量物質，包括癌症特異性抗原以及病毒的 DNA 片段。這個過程在免疫學上被稱為「免疫性細胞死亡（immunogenic cell death）」。

這些釋出的物質，等同於在人體免疫系統中拉響了一連串警報：腺病毒感染癌細胞的過程，會增強腫瘤抗原的呈現與免疫原性，進而導致危險相關分子模式（DAMPs）的釋放，吸引樹突細胞等先天免疫細胞前往腫瘤部位，並促進腫瘤特異性 T 細胞的招募與成熟，提升細胞毒性 T 細胞對腫瘤的辨識與清除能力。

換言之，原本對腫瘤「視而不見」的 T 細胞，因為這場「裂解事件」而被重新啟動，進而主動搜尋並消滅體內殘存或轉移的食道癌細胞——這正是腫瘍溶解病毒療法之所以被視為「免疫療法」的核心原因。

T細胞攻擊腫瘤示意圖 圖說：癌細胞裂解釋放的抗原與病毒片段，可重新活化體內的 T 細胞免疫反應

一加一大於二：與放射治療的協同機制

拆掉癌細胞的「修復工具箱」

OBP-301 與放射線治療併用時，其關鍵機制其實是病毒反過來增強放射線的殺傷力。

放射線的主要殺傷手段，是打斷癌細胞 DNA 的雙股鍵（double-strand break）。然而，癌細胞通常能透過一套精密的修復系統，偵測並修補這些損傷，這也是腫瘤產生「放射抗性」的主要原因之一。

這套修復系統的最上游感應器，是由 Mre11、Rad50、NBS1 三個蛋白組成的 MRN 複合體，它能快速偵測 DNA 雙股斷裂，並直接活化下游的 ATM 蛋白，啟動整套修復與細胞週期檢查點機制。MRN 複合體的缺陷會導致基因組不穩定、端粒縮短，以及對 DNA 損傷的高度敏感性。

研究發現，當細胞感染 OBP-301 後，病毒所表現的蛋白 E1B55kDa 會誘導 MRN 複合體的蛋白質分解，連帶導致 ATM 無法被活化，DNA 雙股斷裂修復機制因此失效。

動物實驗的協同效果證據

這套「拆除修復系統」的策略，在動物實驗中得到了驗證。研究團隊使用人類食道癌細胞株 TE8 建立異體移植腫瘤模型，三個療程的 OBP-301 治療搭配局部放射線，展現出明顯的協同抗腫瘤效果。

簡單來說：放射線本身已經會對 DNA 造成損傷，而病毒的存在等於先把癌細胞的「急救包」拆掉，讓原本可被修復的損傷無法修復，使癌細胞對放射線變得異常敏感——殺傷力因此倍增。

從冷到熱：與免疫檢查點抑制劑的併用設計

什麼是「冷腫瘤」與「熱腫瘤」

在腫瘤免疫學中，「冷腫瘤（Cold Tumor）」指的是腫瘤微環境內缺乏免疫細胞浸潤、T 細胞難以進入或無法有效運作的腫瘤類型；相對地，「熱腫瘤（Hot Tumor）」則是免疫細胞高度活躍、浸潤密度高的腫瘤。免疫檢查點抑制劑（如 PD-1 抑制劑）通常對「熱腫瘤」效果較好，因為前提是要有足夠的 T 細胞存在於腫瘤內,才有「解除抑制」的對象。

雙重打擊：放射線＋病毒的免疫轉化效果

放射線與病毒的雙重打擊，能將原本缺乏免疫細胞浸潤的冷腫瘤，轉化為免疫細胞高度活躍的熱腫瘤。在一項針對晚期肝癌的第一期臨床試驗中，研究團隊觀察到 OBP-301 注射後，腫瘤微環境出現 PD-L1 表現下降、CD8+ T 細胞浸潤增加的現象，並指出這類變化暗示著病毒注射可調節免疫抑制性的腫瘤微環境，使其更可能對化療與免疫治療產生反應。

與 Pembrolizumab 的併用試驗

基於這個「冷轉熱」的理論基礎，研究團隊也展開了 OBP-301 與免疫檢查點抑制劑 pembrolizumab 併用的臨床試驗。在一項針對胃食道腺癌患者（多數已對先前免疫治療產生抗藥性）的第二期研究中，研究結果顯示瘤內注射 OBP-301 病毒微粒安全且可行，併用 pembrolizumab 展現出令人振奮的活性，包括持久的反應，並在原本對免疫治療具抗藥性的疾病中觀察到療效。

這類設計的目標，正是要克服過去單一療法（無論是放療、化療或免疫治療單獨使用）容易產生抗藥性的困境，透過多重機制的疊加，創造更持久的治療反應。

臨床進展與核准現況

第一期到第二期：從美日早期試驗到多中心驗證

「テロメライシン」的臨床開發歷程橫跨將近二十年。最早自 2006 年起，在美國食品藥物管理局（FDA）核准下展開第一期臨床試驗以確認其在美國的安全性；之後岡山大學發現病毒能增強放射治療效果，自 2013 年起在岡山大學針對無法接受手術或化療的食道癌患者，進行病毒併放射治療的臨床研究。2017 年起，岡山大學與國立癌症研究中心東病院以相同協議展開企業第一期試驗；2020 年起，則由包含岡山大學醫院的全國 17 個食道癌治療高量中心，共同進行多中心第二期企業試驗。

先駆け審査指定制度與最新核准進度

由於其臨床潛力，「テロメライシン」於 2019 年被指定為日本獨立行政法人醫藥品醫療機器總合機構（PMDA）「先駆け審査指定制度」的對象品目，可享有審查程序上的優先性。

根據最新進度，2025 年 12 月 15 日，由岡山大學發生技公司 Oncolys BioPharma 正式向厚生勞動省提出醫藥品製造販售核准申請，適應症為「不適用根治切除及化學放射線療法之食道癌」。而到了 2026 年 5 月 21 日，厚生勞動省藥事審議會「再生醫療等製品・生物由來技術部會」已審議通過此核准申請，且屬於通常承認（非附條件期限承認），再審查期間為 10 年，預計年內可望透過藥價收載完成上市。

這意味著，這款歷經將近二十年研發歷程的「國產抗癌病毒製劑」，距離正式應用於臨床的距離，已經非常接近。

比較表：OBP-301 治療策略對照

治療模式 主要機制 臨床觀察重點
OBP-301 單獨注射 病毒於癌細胞內複製並裂解，釋放抗原啟動免疫反應 局部腫瘤縮小、CD8+ T 細胞浸潤增加
OBP-301＋放射治療 E1B55kDa 降解 MRN 複合體，阻斷 DNA 修復，放射增敏 食道癌第一期試驗客觀反應率達 84.6%–91.7%
OBP-301＋Pembrolizumab 病毒將「冷腫瘤」轉化為「熱腫瘤」，提升免疫檢查點抑制劑反應率 對先前免疫治療抗藥性之胃食道腺癌仍可見持久反應

常見問題 FAQ

Q1：這款病毒藥物會在正常細胞內複製，造成感染擴散嗎？ 不會。其複製所需的關鍵基因受到 hTERT 啟動子嚴格管控，正常細胞因為端粒酶處於關閉狀態，病毒無法啟動複製機制，因此理論上不會對正常組織造成大量複製感染。

Q2：為什麼這款藥物特別適合食道癌？ 目前的臨床試驗主要針對「不適用根治切除及化學放射線療法」的食道癌患者，這類患者通常因年齡或身體狀況無法接受標準治療。透過內視鏡瘤內注射的給藥方式，搭配食道癌好發部位易於內視鏡操作的特性，使這項療法在此癌種上的臨床設計較為成熟。

Q3：「冷腫瘤轉熱腫瘤」具體是什麼意思？ 冷腫瘤指腫瘤內缺乏足夠的免疫細胞（如 T 細胞）浸潤，免疫檢查點抑制劑因此難以發揮作用；OBP-301 透過病毒裂解釋放抗原、搭配放射線增強免疫性細胞死亡，能提升腫瘤內 T 細胞與相關免疫標記的活躍程度，使腫瘤微環境轉變為更利於免疫治療反應的「熱腫瘤」狀態。

Q4：這款藥物目前是否已經可以使用？ 截至 2026 年 5 月，此藥物已通過厚生勞動省藥事審議會部會審議，屬通常承認，但仍需完成後續正式核准與藥價收載程序，預計年內有望於日本上市。目前仍主要透過臨床試驗管道使用。

Q5：與化療相比，這種療法的不良反應有哪些？ 根據第一期臨床試驗資料，較常見的不良反應包括發燒、食道炎、放射性食道炎、淋巴球數降低、食慾下降及體重減輕等，多屬輕度至中度且具自限性，整體耐受性良好。

結論

「テロメライシン（OBP-301）」的研發歷程，展示了一條從基礎分子生物學發現（端粒酶活性與癌細胞的關聯），逐步走向臨床轉化應用的完整路徑。它的設計巧思在於「一藥多效」：既是直接破壞癌細胞的溶瘤武器，也是拆解癌細胞 DNA 修復系統的放射增敏劑，更是喚醒沉睡免疫系統的「警報器」。

隨著 2026 年 5 月日本厚生勞動省藥事審議會部會審議通過的最新進展，這款歷時近二十年、源自學術研究的「國產抗癌病毒製劑」，距離真正走入臨床、為標準治療無效的食道癌患者提供新選項，已經邁出了關鍵的一步。未來能否進一步擴展至其他癌種，以及與免疫檢查點抑制劑併用的長期效果，將是後續觀察的重點。

參考資料來源

You may also enjoy